Медицинский справочник

Наследственная оптическая нейропатия Лебера

meddocs2017-10-16

Наследственная оптическая нейропатия LHON Лебера, или атрофия зрительного нерва Лебера , является наследственной (передаётся от матери к потомству) митохондриальной дегенерацией ганглионарных клеток (РСК) сетчатки и их аксонов, что приводит к острой или почти острой потере центрального зрения; это влияет преимущественно на молодых мужчин. Тем не менее, LHON передается только по материнской линии, прежде всего, из-за мутаций (не ядерных) в митохондриальном геноме, и только яйцеклетка способствует митохондрии в зародыше. LHON, как правило, связана с одной из трех патогенных митохондриальных ДНК (мтДНК) точечных мутаций. Эти мутации действуют на нуклеотиды и репозиционируют 11778 G в А , 3460 G в А и 14484 T в C, соответственно, в ND4, ND1 и Nd6 субъединицах генов в комплексе I окислительного фосфорилирования цепочек в митохондриях. Мужчины не могут передать болезнь своему потомству.

История

Это заболевание было впервые описано немецким офтальмологом Теодором Лебером (1840—1917) в 1871 году. В своей статье Лебер описал четыре семьи в которых молодые люди страдали от резкой потери зрения в обоих глазах одновременно или последовательно. Первоначально считалось, что заболевание было связано с Х-хромосомой, но впоследствии было доказано, что оно носит митохондриальный характер. Мутации была впервые идентифицирована в 1988 году Уоллесом и др., которые обнаружили замены нуклеотидов гуанина (G) в аденозина (А) в позиции 11778 в девяти семьях. Эта мутация преобразует высоко консервативный аргинин-340 НАДН-дегидрогеназы, комплекса I в митохондриальной дыхательной цепи, в гистидин. Две другие мутации, вызывающие это заболевание, были идентифицированы в 1991 году (замена G на A в позиции 3460) и 1992 году (замна тимидина (Т) на цитозин (С) в позиции 14484). Эти три мутации составляют свыше 95 % случаев: мутация по позиции 11778 — 50-70 % случаев, мутации 14484 — 10-15 %, а мутация 3460 — 8-25 %.

Признаки и симптомы

Клинически —— острое начало потери зрения, сначала в одном глазу, а затем через промежуток времени от нескольких недель до нескольких месяцев —— в другом. Начинается обычно в юности, но были сообщения о начальном возрасте в диапазоне 7-75 лет. Начальный возраст немного выше у женщин, (диапазон 19-55 лет: в среднем 31,3 лет), чем мужчин (диапазон 15-53 лет: в среднем 24,3 года). Соотношение между мужчинами и женщинами колеблется в зависимости от мутаций: 3: 1 для 3460 G>A, 6: 1 для 11 778 G>А и 8: 1 для 14484 T>C.

Это, как правило, развивается в очень тяжелую атрофию зрительного нерва и постоянное снижение остроты зрения, отражаясь на оба глаза одновременно (25 % случаев) или последовательно (75 % случаев) со средним интервалом 8 недель. Лишь в редких случаях только один глаз может пострадать. В острой стадии, длящейся несколько недель, пораженный глаз демонстрирует появление отёка слоя нервных волокон, особенно в дугообразных пучках и увеличенных или телеангиэктатических и извилистых околососковых сосудов (микроангиопатии). Главные особенности видны при офтальмоскопии, перед или после потери зрения. Дефекты зрачка также могут быть видны в острой стадии. Анализ показывает снижение остроты зрения, потерю цветового зрения и тифлоцентральную скотому при тестировании поля зрения .

LHON Плюс

«LHON Плюс» — имя, данное редким случаям болезни глаз при наличии других условий. Симптомы этой высшей формы заболевания включают потерю способности мозга контролировать движения мышц, тремор, и сердечную аритмию. Во многих случаях LHON Плюс был сопоставим с рассеянным склерозом из-за недостатка мышечного контроля.

Генетика

Наследственная оптическая невропатия Лебера является состоянием, связанным с изменениями в митохондриальной ДНК . Хотя большинство ДНК упаковано в хромосомах внутри ядра, митохондрии имеют особый митохондриальный геном, состоящий из мтДНК.

Мутации генов МТ-ND1 , МТ-ND4 , МТ-ND4L и MT-Nd6 вызывают наследственную оптическую невропатию Лебера. Эти гены кодируют мембранную часть белка НАДН-дегидрогеназы, участвующего в нормальной митохондриальной функции окислительного фосфорилирования . Окислительное фосфорилирование использует серию из четырех крупных мультиферментных комплексов, которые все встроены во внутреннюю мембрану митохондрий для преобразования кислорода и моносахаридов в энергию. Мутации в любом из генов нарушают этот процесс, вызывая различные синдромы в зависимости от типа мутации и других факторов. Остается неясным, как эти генетические изменения приводят к гибели клеток в зрительном нерве и к другим специфическим симптомам наследственной оптической нейропатии Лебера.

Эпидемиология

У населения Северной Европы примерно у одного из 9000 человек имеется один из трех основных видов мутаций LHON. Распространённость заболевания в Европе составляет от 1: 30000 до 1: 50000.

Мутация LHON ND4 G11778A доминирует в качестве основной мутации в большинстве стран мира с 70 % случаев Северной Европы и 90 % случаев азиатских стран. Из-за эффекта основателя, мутация LHON T14484C ND6 происходит в 86 % случаев LHON в Квебеке,Канада .

Более 50 процентов мужчин и более 85 процентов женщин с мутацией никогда не испытывают потерю зрения или связанных с ней медицинских проблем. Конкретный тип мутации может предсказать вероятность пенетрантности, тяжесть заболевания и вероятность восстановления зрения у пострадавших. Как правило, женщина, которая гомоплазмически вынашивает, основная LHON мутация имеет ~ 40 % риск появления больного сына и ~ 10 % риск появления больной дочери.

Дополнительные факторы могут определить, развиваются ли у человека признаки и симптомы этого расстройства. Экологические факторы, такие как курение и употребление алкоголя могут быть использованы, хотя исследования этих факторов, дали противоречивые результаты. Исследователи также изучают изменения дополнительных генов, в частности генов на Х-хромосоме, их вклад в развитие признаков и симптомов. Степень гетероплазмии, процент митохондрий, которые имеют мутантные аллели, могут также играть определенную роль. Модели митохондриальных аллелей называемых гаплогруппами также может влиять на экспрессию мутаций.

Патофизиология

Глазная патология ограничивается слоем ганглиозных клеток сетчатки особенно макулопапилярного узла. Вырождение очевидно от ганглиозных клеток органов сетчатки до аксональных путей, ведущих к боковому латеральному коленчатому телу . Экспериментальные данные показывает нарушение транспорта глутамата и увеличение активных форм кислорода (АФК), вызывающие апоптоз ганглиозных клеток сетчатки. Кроме того, опыты показывают, что обычно, без LHON, ганглиозные клетки сетчатки производят меньше сильнодействующего свободнорадикального супероксида, чем другие обычные нейроны центральной нервной системы. В экспериментах вирусного вектора, увеличивающих супероксиддисмутаза 2 в LHON цибридах или LHON моделей животных или использования экзогенного глутатиона в LHON цибридах было показано, что существует риск гибели пострадавших от LHON ганглиозных клеток сетчатки от апоптоза. Эти эксперименты могут частично объяснить предпочтительность смерти пострадавших от LHON ганглиозных клеток сетчатки другим нейронам центральной нервной системы, которые также несут пострадавшие от LHON митохондрии.

Диагностика и лечение

Без знания истории семьи LHON диагноз, как правило, требует нервно-офтальмологической оценки и анализа крови для митохондриальной оценки ДНК. Здесь важно исключить влияние других возможных причин потери зрения и важных, связанных синдромов, таких как сердечная электрическая проводимость системных аномалий. Прогноз для пострадавших, остающихся неизлечимыми, почти всегда означает продолжение существенного снижения зрения в обоих глазах. Регулярные проверки остроты зрения и проверки периметрии рекомендуется для дальнейших шагов пострадавших лиц. Существует прекрасная терапия для некоторых случаев этого заболевания, особенно для раннего начала болезни. Кроме того, экспериментальные протоколы лечения продолжаются. Должно быть предложено генетическое консультирование . Здоровье и образ жизни должны быть пересмотрены, особенно в свете токсичных и пищевых теорий экспрессии генов. Зрячие помощники и восстановительные работы должны быть использованы для оказания помощи в сохранении рабочих мест.

Для тех, кто являются носителями мутации LHON, доклинические маркеры могут быть использованы для мониторинга прогресса. Например фотография дна может контролировать отёк слоя нервных волокон. Оптическая когерентная томография может быть использована для более детального изучения толщины слоя нервных волокон сетчатки. Тестирование красно-зеленого цветоощущения может обнаружить потери. Контрастная чувствительность может быть уменьшена. Может быть выявлена ненормальная электроретинограмма или зрительный вызванный потенциал . Нейрон-энолаза и маркеры аксонов тяжелой цепи нейрофиламентов крови может предсказать статус преобразования для пострадавших.

Цианокобаламин (форма витамина В12) следует избегать, поскольку это может привести к слепоте у больных болезнью Лебера.

Как правило рекомендуется избегать токсинов зрительного нерва, особенно табак и алкоголь. Некоторые отпускаемые по рецепту лекарства, как известно, несут потенциальный риск, так что ко всем препаратам следует относиться с подозрением и проверить перед использованием степень риска. Этамбутол, в частности, был причастен как импульс к потери зрения у носителей LHON. В самом деле, токсичные и пищевые оптические нейропатии могут иметь пересекающиеся с LHON симптомы, митохондриальные механизмы болезни и управления. Следует отметить, когда пациент в результате LHON или токсической/ пищевой оптической нейропатиии перенес гипертонический криз, усложняющий процесс болезни, нитропруссид (торговое название: Nipride) не должны использоваться в связи с повышенным риском ишемии зрительного нерва, как следствие реакции на этот антигипертензивный препарат.

Идебенон в небольшом плацебо-контролируемом исследовании, был показан примерно половине пациентов для достижения умеренной пользы. Лучшие результаты были у людей, которые были в начале заболевания.

α-Токотриенол-quinone, метаболит витамина Е, имел в небольших открытых исследованиях некоторый успех в обращении вспять начавшейся потери зрения.

Есть различные подходы к лечению, которые проходили предварительные испытания или предложения, ни один еще не привел убедительных доказательств полезности и безопасности для лечения или профилактики том числе: бримонидин , Миноциклин , куркумин , глутатион , фототерапия инфракрасного излучения , и методы вирусного вектора.

«Экстракорпоральное оплодотворение в третьем лице» является доказательством концепции исследовательских методов для предотвращения митохондриальной болезни в развитии человеческого плода. До сих пор, были произведены жизнеспособные макаки. Но препятствия этического и познавательного характера останавливают использование этого метода на людях.

Текстовое содержимое доступно в соответствии с лицензией Creative Commons Attributions-ShareAlike (CC-BY-SA), http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/. Источник: Википедия http://ru.wikipedia.org/wiki/Наследственная оптическая нейропатия Лебера. Авторы: http://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Наследственная оптическая нейропатия Лебера&action=history.